人們發(fā)現(xiàn)人類胚胎干細(xì)胞(hESC)中的基因網(wǎng)絡(luò)可以同時(shí)服務(wù)于兩個(gè)目的。它們保持多能性，并且使細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡一觸即發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)來自布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，表明有缺陷的胚胎干細(xì)胞有一種內(nèi)置機(jī)制，可以確保它們?cè)趽p害未來細(xì)胞的功能之前被破壞，并且組織。

(資料圖片)

研究人員使用全基因組遺傳篩查來過度表達(dá)和失活(“敲除”)數(shù)萬個(gè)控制胚胎干細(xì)胞增殖和分化為三個(gè)胚層的基因。在這項(xiàng)工作過程中，研究人員引入了導(dǎo)致多能性溶解并同時(shí)增加細(xì)胞凋亡抵抗力的基因改變。

這項(xiàng)工作的詳細(xì)信息發(fā)表在10月28日《基因與發(fā)育》雜志上，文章標(biāo)題為“綜合功能喪失和功能獲得屏幕定義了控制人類胚胎干細(xì)胞行為的核心網(wǎng)絡(luò)”。該文章提供了癥遺傳學(xué)的新見解，并提出了再生醫(yī)學(xué)研究的新方法。

“我們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)修飾復(fù)合物SAGA，特別是它的亞基TADA2B是多能性、存活、生長和譜系規(guī)范的中央調(diào)節(jié)因子，”該文章的作者寫道?！皩?duì)所有篩選的聯(lián)合分析表明，廣泛抑制多個(gè)胚層分化的基因改變?cè)诙嗄苄跃S持條件下驅(qū)動(dòng)增殖和存活，并且與已知的癌癥驅(qū)動(dòng)因素相一致?！?/p>

作為多能細(xì)胞(體內(nèi)各種細(xì)胞類型的祖細(xì)胞)，hESC是發(fā)育和再生生物學(xué)家的主要興趣所在。許多驅(qū)動(dòng)hESC功能的基因先前已被識(shí)別，但揭示這些基因相互關(guān)聯(lián)活動(dòng)的強(qiáng)大工具直到最近才出現(xiàn)。

在當(dāng)前的研究中，斯蒂芬·埃利奇博士的布里格姆實(shí)驗(yàn)室的研究人員使用了一種集成的基因組規(guī)模的功能喪失和功能獲得篩選方法?！拔覀兊姆椒ㄊ刮覀兡軌騽?chuàng)建人類基因組中幾乎每個(gè)基因的‘圖譜’，并確定其過度表達(dá)或缺失對(duì)人類發(fā)展最基本的第一步有何影響，”前博士后研究員卡米拉·納克塞羅娃(KamilaNaxerova)博士說。Elledge實(shí)驗(yàn)室和《基因與發(fā)育》文章的主要作者?！拔覀儾皇侵鹨谎芯炕?，而是同時(shí)研究數(shù)千個(gè)基因改變，以確定它們?nèi)绾斡绊懪咛ジ杉?xì)胞的增殖，以及隨后作為原材料的三個(gè)胚層的發(fā)育。對(duì)于人體組織。”

篩選實(shí)驗(yàn)涉及敲除大約18,000個(gè)基因并過度表達(dá)12,000個(gè)基因。當(dāng)已知控制多能性的基因(例如OCT4和SOX2等基因)被刪除時(shí)，hESC的死亡抵抗力出人意料地增強(qiáng)，這表明在正常情況下多能性調(diào)節(jié)因子也有助于細(xì)胞凋亡途徑。

這些相互關(guān)聯(lián)的行為在稱為SAGA復(fù)合體的多能性調(diào)節(jié)因子中尤其明顯。研究人員首次證明，在沒有SAGA復(fù)合物的情況下，hESC不易死亡。此外，它的缺失抑制了所有三個(gè)胚層(內(nèi)胚層、中胚層和外胚層)的發(fā)育，證明了SAGA復(fù)合物在一系列hESC活性中的核心作用。最后，研究人員觀察到，許多調(diào)節(jié)三個(gè)胚層形成的基因，當(dāng)它們?cè)隗w細(xì)胞中過度表達(dá)或表達(dá)不足時(shí)，也是已知的癌癥生長的促成因素。

除了提供癥遺傳基礎(chǔ)的新視角之外，該研究的高通量遺傳篩查方法還可能為再生生物學(xué)的未來工作提供信息。

“闡明hESC功能如何受遺傳學(xué)控制對(duì)于我們理解發(fā)育生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)至關(guān)重要，”布萊根大學(xué)和HMS的遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)教授、格雷戈?duì)枴っ系聽柦淌?、共同通訊作者StephenElledge博士說?！拔覀兊难芯刻峁┝似駷橹箤?duì)hESC基因功能最廣泛的檢查。”

“基因篩選提供了一個(gè)絕佳的機(jī)會(huì)來探索基因網(wǎng)絡(luò)如何促進(jìn)生長、分化和生存等相互關(guān)聯(lián)的細(xì)胞行為，”納克塞羅娃補(bǔ)充道，她現(xiàn)在是馬薩諸塞州總醫(yī)院系統(tǒng)生物學(xué)中心的助理教授?！斑@種方法可以幫助再生和發(fā)育生物學(xué)家系統(tǒng)地繪制出參與特定組織形成的遺傳網(wǎng)絡(luò)，并操縱這些基因以更有效地從干細(xì)胞中生長出不同類型的人體組織?！?/p>

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